오타니는 20일(이하 한국시간) 미국 캘리포니아주 오클랜드 콜리세움에서 열린 2021 메이저리그 오클랜더 어슬레틱스와의 원정경기에 선발투수 겸 2번타자로 출전해 투수로 6이닝동안 96구를 던져 무실점 3피안타 1볼넷 8탈삼진을 기록했다. 타자로는 4타수 1안타(2루타)를 기록했다. 투수로 평균자책점은 3.21이 됐고 타율은 2할7푼7리가 됐다.
지난 13일 홈런더비 출전, 14일 올스타전 선발투수로 1이닝 무실점-2타수 무안타를 기록한 오타니는 투수로는 올스타전 이후 5일 휴식 후 선발등판했다.
최고구속 99.3마일(약 159.8km/h)을 기록한 오타니는 3회 1사 1,3루의 위기를 맞은 것을 제외하곤 큰 위기없이 6이닝을 막았다. 탈삼진을 8개나 잡아냈고 고작 3피안타에 1볼넷만 내줬을 정도로 오클랜드 타선을 꽁꽁 묶었다.
올시즌 오타니의 최고 투구는 5월 12일 휴스턴 애스트로스전 7이닝 1실점이었는데 이날은 6이닝 무실점으로 시즌 최고투를 경신했다.
타자로는 2번타자로 나와 1회에는 중견수 뜬공, 3회에는 2루타, 6회에는 삼진, 8회에는 3루 뜬공으로 4타수 1안타를 기록했다.
오타니가 6회까지 던지고 내려가자마자 에인절스는 바뀐 투수 사이드암 스티브 시섹이 볼넷-볼넷-3점홈런을 맞으며 무너졌다. 오타니는 7회말 시작과 동시에 투수에서 우익수로 보직을 변경했고 8회초 타격이 끝난 후 8회말을 앞두고 타일러 워드와 교체되며 이날 경기를 마쳤다.
에인절스는 결국 오타니 강판 후 3실점한 것을 뒤집지 못하고 1-4로 패했다. 오타니는 6이닝 무실점에도 승패를 기록하지 않았다.